Reumatoidni artritis je kronična, sustavna autoimunosna bolest karakterizirana prvenstveno kroničnim simetričnim poliartritisom. Reumatoidni artritis je bolest u kojoj vlastiti imuni sistem „napada“ i uzrokuje upalne promjene na simetrično zahvaćenim perifernim zglobovima. Klinički tijek varira od blagih oblika do progresivnog reumatoidnog artritisa koji teško oštećuje zglobove. Budući da je reumatoidni artritis sistemska bolest, često su zahvćeni drugi organi osim zglobova, kao koža, krvne žile, srce, pluća i mišići. Iako ima izrazito varijabilan tijek, najčešće su simetrično upaljeni periferni zglobovi (zapešće, metakarpofalangealni zglobovi) što vodi do progresivnog uništavanja zglobnih struktura, obično praćeno sustavnim simptomima.
Oboljeli od ove bolesti imaju veći kardiovaskularni rizik i povećani mortalitet tj. skraćenu očekivanu životnu dob. U najteže oboljelih životni vijek je skraćen za 8-15 godina. Oko 40% oboljelih nakon 3 godine postanu trajni invalidi, a u blažem obliku bolesti nakon 20 godina. Bilježi se brzi pad funkcije zahvaćenih dijelova tijela u prvoj godini nakon nastupa bolesti, te je upravo prva godina važan prognostički pokazatelj za daljnji tijek bolesti.
Reumatoidni artritis zahvaća 0.5-1.0% populacije. žene oboljevaju 2-3 puta češće nego muškarci. Početak bolesti može biti u bilo kojoj dobi, no najčešće vrijeme početka bolesti je između 30 i 50 godina.
Točan uzrok za Reumatoidni artritis nije poznat, vjerojatno je multifaktorna. Poznato je da su žene prije menopauze zahvaćene tri puta češće nego muškarci, a nakon menopauze je učestalost početka bolesti slična među spolovima. Bolest ima veću incidenciju u obitelji, odnosno među rođacima u prvom koljenu i s visokom pojavnosti u monozigotnih blizanaca (do 15%) i dizigotnih blizanaca (3.5%). Povremeno u obiteljima zahvaća nekoliko generacija. Prepostavlja se da genetički faktori pridonose do 60% u podložnosti bolesti. Postoji jaka asocijacija između podložnosti reumatoidnom artritisu i HLA-DR4 haplotipu koji se javlja u 50-70% pacijenata i korelira s lošijom prognozom.
Kronična upala zglobne ovojnice uzrokovana je aktivacijom T limfocita CD4+ tipa.
Genetički i okolišni razlozi za reumatoidni artritis
Učestalost (prevalencija) reomatoidnog artritisa je relativno ujednačena u stanovništvu većine zemalja Evrope i Sjeverne Amerike i kreće se od 0.5-1.0 %. Veća učestalost u svijetu nađena je u američkoj etničkoj skupini Pima i Chippewa Indijanaca (5.3-6.8%), dok je najniža učestalost utvrđena u stanovništvu jugoistočne Azije, uključujući Kinu i Japan, gdje iznosi svega 0.2-0.3%. (Slika).
Bolest je najčešća u dobnim skupinama iznad 65 godina. Žene imaju veću prevalenciju reumatoidnog artritisa od muškaraca.
Epidemiološka istraživanja o reumatoidnog artritisa utvrdila su da na pojavu bolesti značaj imaju nasljedni i okolišni faktori.
Za razvoj bolesti su potrebni okolišni faktori ili neki pokretač (˝trigger˝) u genetički predisponiranih osoba. Pokazalo se da zaštitno djeluje uzimanje oralnih kontraceptiva. Učestalost je povraćena u subfertilnom i pospartalnom razdoblju. Infekcije (EBV, CMV, parvovirus i bakterije poput Proteus mirabilis i mycoplasma) preko HSP (heat shock protein) sudjeluju u nastanku reumatoidnog faktora.
Od ostalih razloga izrazitu važnost ima pušenje, a nešto manju razne dijete, klimatski i geografski utjecaj. Pušenje se također povezuje i sa slabijom učinkovitošću u liječenje s DMARD i biološkom terapijom.
U sklopu infekcije kao moguće pokretače bolesti treba spomenuti brojne komorbiditete koji se povezuju s nastankom reumatoidnog artritisa, a to su peridontalna bolest, koja predstavlja kroničnu infekciju koja započinje kao gingivits i napreduje do periodontitisa i destrukcije kosti, urinarna infekcija uzrokovana Proteusom, gastrointestinalne infekcije uzrokovane salmonelom, šigelom, campylobacterom, yersinijom i hlamidijom trahomatis.
Nasledni faktori reumatoidni artritis
Nekoliko vrsta epidemioloških istraživanja pokazala su značaj genetskih čimbenika na pojavu bolesti.
1. Istraživanja na „migrantskim“ skupinama stanovnika koja su pokazala da unatoč životu u zemljama s određenom prevalencijom bolesti, stanovništvo drugih etničkih skupina koje je doselilo i generacijama živi u tim zemljama, zadržalo onu učestalost bolesti koja je karakteristična za zemlje iz kojih su migrirali. Tako je u Engleskoj nađena vrlo niska učestalost RA među stanovništvom karipskog i pakistanskog porijekla, koja je značajno manja od one u domicilnom engleskom stanovništvu.
2. Obiteljsko grupiranje bolesti.Procjenjuje se da je pojava RA oko 2 puta češća unutar članova obitelji. Međutim, to je znatno manje nego kod nekih drugih kroničnih bolesti kao što su dijabetes ili multipla skleroza.
3. Istraživanja na blizancima su pokazala da se 50-60% pojave bolesti kod oba blizanca može objasniti njihovim zajedničkim genetskim obilježjima. Danas su poznati neki geni zaslužni za nastanak bolesti, kao HLA DRB1 i HLA DRB1*0404, za koje se procjenjuje da su zaslužni za oko 50% genetskog učinka vezanog za RA.
HLA geni
Polimorfizam HLA gena igra važnu ulogu u nastanku bolesti, te većina ljudi ima HLA-DR4, HLA-DR1 i HLA-DW15. U većini etničkih grupa je prisutan DR4, dok je npr. DRW važniji u Japanaca.
Postoji i značajan polimorfizan za druge gene:
- PADI4 – peptidylarginin deiminaza tip, prisutan u koštanoj srži i perifernim leukocitima
- PTPN22 – Protein tyrosine phosphatase, nonreceptor type 22, kodira unutarstaničnu tirozin kinazu koja je snažni inhibitor aktivacije T-limfocita.
- STAT4 – Signal transducer and activator of transcription 4, transkripcijski faktor koji interferira sa aktivacijom putem citokina IL-12, IL-23 i IL-27.
- CTLA4 – Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, iz porodice membranskih imunoglobulina koji inhibira aktivaciju T-limfocita.
- TRAF1 – TNF receptor associated factor 1, igra važnu ulogu u apoptozi, proliferaciji i diferencijaciji upalnih stanica.
- Polimorfizam za TNF-α
Okolišni faktori
Pod značenjem „okolišni“ podrazumijevaju se svi faktori koji utječu na pojavu bolesti, a koji se ne mogu objasniti nasljeđem, odnosno utvrđenim genima. U širem smislu okolišni faktori su oni koji se nalaze izvan osobe i vezani su za prehranu, vodu, zrak i dr.
Kod reumatoidnog artritisa poznato je nekoliko okolišnih čimbenika koji se mogu uže povezati s pojavom bolesti:
1. Hormoni i trudnoća.
Korištenje tableta za kontracepciju kao i sama trudnoća povezani su sa smanjenim rizikom za obolijevanje od RA. Međutim u razdoblju nakon poroda, naročito nakon prvog poroda, rizik za razvoj bolesti je povećan. Također se smatra da je dojenje nakon prve trudnoće najrizičnije za pojavu bolesti, u odnosu na dojenje nakon ostalih trudnoća.
2. Infekcije
Postoji više indirektnih epidemioloških dokaza da prethodna izloženost uzročnicima infekcije može biti povod za pojavu RA. Taj stav je, između ostalog, proizašao iz zapažanja da se učestalost reumatodinog artritisa u svijetu stalno smanjuje, a što je najvjerojatnije posljedica i stalnog opadanja broja zaraznih bolesti. Drugi indirektni dokaz je veća učestalost bolesti u osoba koje su primale transfuziju, putem koje je moguć i prijenos infektivnog uzročnika.
Najčešće se s RA povezuju Epstein-Barr virus, uzročnik infekcijske mononukleoze te bakterije Proteus i Mycoplasma.
3. Ostali okolišni faktori
a. Prehrana.
Malobrojna epidemiološka istraživanja o povezanosti RA s prehranom ukazala su na moguću zaštitnu ulogu omega-3 masnih kiselina u nastanku bolesti.
b. Pušenje.
Nešto brojnija istraživanja pokazala su da osobe koje puše imaju veći rizik obolijevanja od ove bolesti.
Reumatoidni artritis i dalje predstavlja izazov za epidemiološka istraživanja, kojima se nastoje otkriti i rasvjetliti i nasljedni i okolišni čimbenici ove bolesti i njihove međusobne interakcije.
Patofiziologija
Nastup bolesti je karakteriziran infiltracijom sinovijalne membrane limfocitima, plazma stanicama, dendritičkim stanicama i makrofagima. CD4 limfociti, uključujući TH1 stanice, koje izlučuju IFN-ϒ, i Th17 stanice, koje izlučuju IL-17A, IL-17F i IL-22, igraju središnju ulogu u patogenezi jer ulaze u interakciju s drugim stanicama.
Dolazi do razvoja limfoidnih folikula unutar sinovijalne membrane u kojima nastaju interakcije između T i B limfocita, što dovodi do produkcije citokina i autoantitijela u limfocitima B (uključujući reumatodini faktor iACPA – anti-citrullinated peptide antibodies).
Aktiviraju se sinovijalni makrofagi putem imunokompleksa i zbog lokalnog oštećenja, te oni započinju s produkcijom upalnih citokina (TNF, IL-1, IL-6, IL-15). Ti izlučeni upalni citokini djeluju na sinovijalne fibroblaste, što dovodi do edema sinovijelne membrane i oštećenja mekih tkiva i hrskavice.
Aktivirani fibroblasti bogat su izvor citokina, kemokina, leukotrina i matriks-metaloproteinaza koje pogoršavaju lokalno tkivno oštećenja, ali također uzrokuju i remodeliranje. Sinovijalna membrana postaje hiperplastična.
Važan događaj je i aktivacija osteoklasta putem RANKL (izlučen iz T-limfocita i makrofaga) i aktivacija hondrocita putem IL-1 i TNF, što dodatno pogoršava destrukciju kosti i hrskavice.
Zglobne strukture u reumatoidnom artritisu postaju hipoksične i dolazi do stvaranja novih krvnih žila (neoangiogeneza). Upalno promijenjena sinovijalna membrana postaje vaskularizirana sa aktiviranim endotelnim stanicama koje potiču daljnju kemotaksiju leukocita, te održavaju i pojačavaju upalnu reakciju u zglobovima.
Citokini i njihov uticaj
Od svih citokina najvažniju ulogu imaju TNF i IL-6. Interleukin–6 ima ulogu u regulaciji sistemnih učinaka u reumatoidnom artritisu putem indukcije akutne faze upale, anemije kronične bolesti, dislipidemije, umora i redukcijom kognitivnih funkcija. TNF ima najvažniju ulogu u aktivaciji endotelnih stanica, protekciji fibroblasta i neoangiogenezi.
Posljedice gore navedenih procesa je stvaranje granulacijskog tkiva, reumatoidnih nodula i hiperplastičnih limfnih čvorova i koštane srži:
- Upalno granulacijsko tkivo (pannus) se širi iznad i ispod zglobne hrskavice koja se progresivno oštećuje. Kasnije se razvija fibrozna ili koštana ankiloza zgloba. Mišići koji priliježu uz upalno promijenjeni zglob mogu biti također zahvaćeni i infiltrirani limfocitima.
- Reumatoidni noduli sastoje se od središnjeg područja fibrinoidnog materijala koje je okruženo palisadom proliferirajućih mononuklearnih stanica. Osim u zglobovima takvi noduli mogu biti prisutni i u pleuri, plućima, perikardu i skleri.
- Limfni čvorovi u reumatodinom artritisu su često hiperplstični s brojnim limfoidnim folikulima sa velikim germinativnim centrima i s brojnim plazma stanicama u sinusu i meduli limfnog čvora.
- Koštana srž je također hiperplastična.
Patologija bolesti
Reumatoidni artritis karakterizira rašireni dugotrajni sinovitis (upala zglobne ovojnice). Kako je spomenuto, uzrok nije poznat, ali sigurno je da ulogu igra reumatoidni faktor kojeg proizvode plazma stanice te lokalna upala s nastankom imunosnih kompleksa. Normalna zglobna ovojnica je tanka i čini je nekoliko slojeva stanica.
Te stanice su sinoviociti slični fibroblastima te makrofazi koji svi skupa prekrivaju rahlo vezivno tkivo. Sinoviociti iglaju centralnu ulogu u upali zglobne ovojnice.
U reumatoidnom artritisu zglobna ovojnica se jako zadebljava, toliko da se može palpirati kao oteklina oko zlobova i tetiva. Postoji proliferacija zglobne ovojnice u nabore, a tkivo je infiltirano mnogim različitim upalnim stanicma, uključujući polimorfonukleare, limfocite i plazma stanice. Stoga normalno tanka zglobna ovojnica postaje hiperplastična i zadebljana. Postoji i znatna proliferacija krvnih žila.
Povećana propusnost krvnih žila i unutrašnjeg sloja zglovne ovojnice vodi do efuzije u zglobni prostor, a efuzija sadrži limfocite i umiruće polimorfonukleare.
Hiperplastična zglobna ovojnica širi se sa rubova zglobova na površinu hrskavice. To se naziva “panus”. Panus upaljene ovojnice oštećuje podležeću hrskavicu blokirajući joj normalan put prehrane (hrskavica se prehranjuje pasivno, iz zglobne tekućine) te izravnim učinkom citokina na kondrocite. Hrskavica se stanjuje, a kost ispod nje postaje izložena. Lokalna proizvodnja citokina uzrokuje jukstaartikularnu osteoporozu tijekom aktivnog sinovitisa.
Fibroblasti iz proliferirajuće zglobne ovojnice također urastaju oko krvnih žila između ruba zglobne ovojnice i epifizne kosti i oštećuju kost. To se vidi na MRI-u u prvih 3-6 mjeseci nakon početka artritisa, prije nego se dijagnostičke koštane erozije pojave na RTG-u.
Stoga ta rana oštećenja opravdavaju uporabu DMARD-ova u prvih 3-6 mjeseci od početka artritisa. Steroidi u niskim dozama te anti-TNF-α lijekovi zaustavlaju ili čak obrću stvaranje erozija. Erozije vode do raznih deformiteta i pridonose dugotrajnom invaliditetu.
Reumatoidni faktor i anti-CCP antitijela
Reumatoidni faktor je cirkulirajuće antitijelo kojemu je Fc dio IgG protutijela antigen. Ovakva priroda antigena znači da se samostalno nakupljaju u imunosne komplekse i stoga aktiviraju komplement i potiču upalu, uzrokujući kronični sinovitis.
Prolazna proizvodnja reumatoidnog faktora važan je dio normalnog tjelesnog mehanizma za otklanjanje imunosnih kompleksa, no u reumatoidnom artritisu pokazuju puno viši afinitet, te je njihova proizvodnja stalna i događa se u zglobovima. Mogu biti bilo koja klasa imunoglobulina (IgM, IgG ili IgA), a klinički testovi najčešće otkrivaju IgM reumatoidni faktor.
Oko 70% pacijenata s poliartikularnim reumatoidnim artritisom imaju IgM reumatoidni faktor u serumu. Pozitivni titri mogu prethoditi početku reumatoidnog artritisa.
Izraz seronegativni reumatoidni artritis odnosi se na pacijente kojima su standardni testovi za IgM reumatoidni faktor stalno negativni. Oni obično imaju ograničeniji uzorak sinovitisa.
IgM reumatoidni faktor nije dijagnostički za reumatoidni artritis i njegova odsutnost ne isključuje bolest, no on je korisni pokazatelj prognoze. Stalno visoki titar u ranoj bolesti ukazuje na konstantnije aktivni sinovitis, veće oštećenje zglobova i veći invaliditet eventualno, te opravdava raniju uporabu DMARD-ova.
Protutijela protiv citruliniranih proteina (anti-CCP antitijela) i reumatoidni faktor skupa su specifičniji za reumatoidni artritis. Anti-CCP predviđa razvoj erozija i goru prognozu.
Klinička slika, simptomi i znakovi
Tipična prezentacija reumatoidnog artritisa (oko 70% slučajeva) započinje kao sporoprogresivni, simetrični, periferni poliartritis koji se razvija tijekom nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci. Pacijent je obično u tridesetim do pedesetim godinama, no bolest se može javiti u bilo kojoj dobi.
Rjeđe (15%), brzi početak bolesti se može javiti tijekom nekoliko dana, ili čak preko noći, s teškim simetričnim polartikularnim zahvaćanjem. Ovi pacijenti često imaju bolju prognozu. Gora prognoza od prosječne (s prediktivnom točnosti od oko 80%) korelira sa ženskim spolom, postupnim početkom bolesti tijekom nekoliko mjeseci, pozitivnim IgM reumatoidnim faktorom i/ili anemijom unutar 3 mjeseca od početka bolesti.
Većina pacijenata žali se na bol i ukočenost malih zglobova ruku (metakarpofalangealni, proksimalni i distalni interfalangelani) i stopala (metatarzofalangealni). Zapešća, laktovi, ramena, koljena i skočni zglobovi također mogu biti zahvaćeni. U većini slučajeva zahvaćeno je više zglobova, no oko 10% se prezentira monoartritisom koljena ili ramena ili sindromom karpalnog tunela.
Zglobovi su obično topli i tvrdi, s nekim stupnjem oteknuća. Postoji ograničenje pokreta i gubitak mišićne mase. Tipično ukočenost zgloba traje više od 60 minuta nakon nakon buđenja no može se javiti nakon bilo koje produžene tjelesne aktivnosti. Lagana aktivnost može pak olakšati simptome.
Sustavni simptomi uključuju poslijepodnevni umor i malaksalost, anoreksiju, generaliziranu slabost i povremeno vrućicu niskog stupnja.
Reumatoindi artritis zahvaćenost zglobova
Učinak reumatoidnog artritisa na ruke je veliki. U ranoj bolesti prsti su natečeni, bolni i ukočeni. Upala tetivnih ovojnica povećava funkcionalno oštećenje i može uzrokovati sindrom karpalnog tunela. Oštećenje zglobova uzrokuje razne tipične defermitete.
Najtipičnija je kombinacija ulnarna devijacija i palmarna subluksacija metakarpofalangealnih zglobova. Ta deformacija može izgledati ružno, no funkcija može biti dobra kada se pacijent nauči adaptirati, a bol se kontrolira. Fiksirana fleksija (boutonniere deformitet) ili fiksirana hiperekstenzija (“labuđi vrat) proksimalnih interfalangealnih zglobova ugrožava funkciju ruku.
Bolest često može zahvatiti i rotacijsku sposobnost ramena, s bolovima u rukama noću. Također se javlja ukočenost koja će ometati dnevne aktivnosti kao oblačenje i hranjenje.
Sinovitis laktova uzrokuje oticanje i bolni fleksijski deformitet.
Oticanje zglobova stopala
Jedna od najranijih manifestacija reumatoidnog artritisa je bolno oticanje metakarpofalangealnih zglobova stopala. Stopalo postaje šire i razvija se “čekićasti” deformitet palca. Izlaganje metatarzalne zglobne površine pritisku i guranje zaštitnog masnog jastučića prema naprijed uzrokuje bol. Ispod metatarzalnih glavica mogu se razviti ulceracije i žuljevi, kao i na dorzumu prstiju.
Reumatoidni artritis zglobova srednjeg i stražnjeg dijela stopala uzrokuje ravan medijalni luk i gubitak fleksibilnosti stopala. Gležanj često zauzima valgus položaj. Stoga su prikladne široke, duboke, podstavljene cipele, no rijetko su u potpunosti adekvatne, te je hodanje često bolno i ograničeno. Može biti potreban kirurški zahvat.
Koljena
Javlja se masivni sinovitis i efuzije koljena, no odgovaraju dobro na aspiraciju i injekcije steroida. Ustrajale efuzije povećavaju rizik stvaranja poplitealne ciste i rupture. U kasnijim fazama bolesti, erozije hrskavice i kosti uzrokuju gubitak zglobnog prostora vidljiv na RTG-u i oštećenje medijalnog i0ili lateralnog i/ili retropatelarnog odjeljka koljena.
Ovisno o uzorku zahvaćanja, koljena mogu razviti varus ili vargus deformitete. Nastaje sekundarni osteoartritis. Često je potpuna endoproteza koljena jedini način za vraćanje mobilnosti i olakšanje boli.
Kukovi
Kukovi su rijetko zahvaćeni u ranom reumatoidnom artritisu i rjeđe su zahvaćeni nego koljena u svim stadijima bolesti. Bol i ukočenost prati radiološki gubitak zglobnog prostora i jukstaartikularna osteoporoza. Potonje može dopustiti medijalnu migraciju acetabula (protrusio acetabulae). Kasnije se razvija sekundarni osteoartritis. Obično je potrebna endoproteza.
Ukočenost vrata
Bolna ukočenost vrata u reumatoidnom artritisu je često mišićna, no može biti zbog reumatoidnog sinovitisa koji zahvaća sinovijalne zglobove gornje vratne kralježnice i bursae koje razdvajaju dens od anteriornog luka atlasa. Sinovitis vodi do uništenja kosti, oštećuje ligamente i uzrokuje atlantoaksijalnu ili nestabilnost gornje vratne kralježnice.
Subluksacija i oticanje lokalne sinovijalne ovojnice može oštetiti kralježničnu moždinu, stvarajući piramidne i senzoričke znakove. Najbolji način za vizualiziranje ovog oštećenja je MRI. U kasnijim fazama bolesti mogu se javiti poteškoće s hodanjem koje se ne mogu objasniti bolesti zglobova – slabost nogu ili gubitak kontrole crijeva ili mjehura mogu nastati zbog kompresije kralježnične moždine i predstavlja neurokiruško hitno stanje.
Potrebno je slikanje vratne kralježnice u fleksiji i ekstenziji u pacijenata s reumatoidnim artritisom prije operacije ili gornje gastrointestinalne endoskopije kako bi se provjerilo za nestabilnosti i smanjilo rizik ozljede kralježnične moždine tijekom intubacije.
Drugi zglobovi koji mogu biti zahvaćeni bolesti su temporomandibularni, akromioklavikularni, sternoklavikularni, krikoaritenoidni i bilo koji drugi sinovijalni zglob.
Vanzglobne manifestacije Reumatoidni artritis
Subkutani noduli su čvrsti, intradermalni i općenito se javljaju nad dijelovima pod pritiskom, tipično laktovima, zglobovima prstiju i Ahilovoj tetivi. Histološki postoji nekrotični centar okružen redovima aktiviranih makrofaga, koji sliči sinovitisu bez sinovijalnog prostora. Noduli mogu ulcerirati i inficirati se, no obično nestaju kada bolest dođe pod kontrolu. Noduli se mogu maknuti kirurški ili se u njih može ubrizgati kortikosteroid ako prave probleme. Često se vraćaju.
Olecranon i druge bursae mogu biti natečene (bursitis).
Tenosinovitis zahvaćene fleksorne tetive na ruci može uzrokovati ukočenost i skvrčenje prsta. Oticanje ekstenzorne tetive and dorzumom zapešća je često.
Gubitak mišićne mase oko zglobova je također često. Koncentracije enzima mišića su normalne, miozitis je ekstremno rijedak. Miopatija inducirana kortikosteroidima se može javiti.
Periferni intrapulmonarni noduli su obično asimptomatični no mogu kavitirati. Kada je prisutna pneumokonioza (Caplanov sindrom), mogu se razviti veliki kavitirajući plućni noduli. Druge manifestacije mogu biti serozitis koji uzrokuje pleuralne efuzije, pleuralni noduli, fibrozirajući alveolitis (plućna fibroza), opstruktivni bronhiolitis, infektivne lezije (npr. tuberkuloza u pacijenata na lijekovima koji modificiraju imunosni odgovor).
Vaskulitis uzrokuju imunosni kompleksi koji se odlažu u stijenkama arterija, i ovo stanje nije često. Pušenje je rizični faktor. Druge manifestacije su infarkti ležišta noktiju zbog kožnog vaskulitisa, rašireni kožni vaskulitis s nekrozom kože koji se viđa u pacijenata s vrlo aktivnom i izrazito seropozitivnom bolesti, mononeuritis multipleks, infarkt crijeva zbog nekrotizirajućeg arteritisa mezenteričnih krvnih žila (što se teško razlikuje od poliarteritisa nodosa).
Povišeni CRP
Slabo kontrolirani reumatoidni artritis s dugotrajno povišenim CRP-om je rizični faktor za preuranjenu aterosklerozu koronarnih i cerebralnih arterija neovisnu o tradicionalnim rizičnim faktorima. Klinički perikarditis je rijedak. U jako seropozitivnom reumatoidnom artritisu, post-mortem ehokardiogram pokazuje da 30-40% pacijenata ima zahvaćanje perikarda. Endokarditis i bolesti miokarda se rijetko viđaju klinički, no također post-mortem se nađe 20%tno zahvaćanje. Javlja se i Reynaudov sindrom.
Amiloidoza uzrokuje nefrotički sindrom i zatajenje bubrega. Prezentira se proteinurijom. Javlja se uglavnom u teškoj, dugoj reumatoidnoj bolesti zbog odlaganja stabilnog serumskog amiloid A proteina (SAP) u intercelularnom matriksu raznih organa. SAP je reaktant akutne faze, kojeg jetra normalno proizvodi. Amiloidoza je rijetka, a proteinura u RA češće nastaje zbog lijekova koji modificiraju bolest.
Feltyjev sindrom je splenomegalija i neutropenija u pacijenata s reumatoidnim artritisom. Komplikacije su ulceracije na nogama i sepsa. HLA-DR4 nalazi se u 95% pacijenata, u usporedbi s 50-75% pacijenata samo s reumatoidnim artritisom. Limfni čvorovi mogu biti palpabilni, obično u distribuciji zahvaćenih zglobova. Može biti periferni limfedem ruku ili nogu.
Anemija je gotovo univerzalna i obično je normokromna, normocitna anemija kronične bolesti. Može postojati i deficijencija željeza zbog gastrointestinalnog gubitka krvi zbog uzimanja nesteroidnih antireumatika, ili čak rijetko hemolitička (pozitivan Coombsov test). Može postojati pancitopenija zbog hipersplenizma u Feltyjevom sindromu ili kao komplikacija DMARD liječenja. Visoki broj trombocita javlja se s aktivnom bolesti.
Dijagnoza
Dijagnoza se temelji na ACR (The American College of Rheumatology) kriterijima. Njihov algoritam dijagnosticiranja prikazan je na slici, a kriteriji u tablici.
Inicijalne pretrage uključuju:
- kompletnu krvnu sliku. Može biti prisutna anemija. Sedimentacija eritrocita i CRP povišeni su u proporciji s aktivnosti upalnog procesa i korisni su za praćenje liječenja.
- serološke pretrage. Anti-CCP je pozitivan ranije u bolesti, i u ranom upalnom artritisu upućuje na vjerojatnost progresije u RA. Reumatoidni faktor je prisutan u oko 70% slučajeva, a ANA u niskom titru u oko 30% slučajeva.
- RTG zahvaćenih zglobova. Samo oticanje mekog tkiva se vidi u ranoj bolesti. MRI može pokazati rane erozije, no rijetko se traži.
- Aspiracija zgloba ako je prisutna efuzija. Aspirat izgleda zamućeno zbog prisutnosti bijelih krvnih stanica. U naglo bolnom zglobu može se sumnjati na septički artritis.
Diferencijalna dijagnoza
Mnogi poremećaji mogu oponašati reumatoidni artritis:
- kristalima inducirani artritis
- osteoartritis
- sistemski lupus eritematosus (SLE)
- sarkoidoza
- reaktivni artritis
- psorijatični artritis
- ankilozirajući spondilitis
- artritis povezan s hepatitisom C.
Reumatoidni faktor može biti nespecifičan i često je prisutan u nekoliko autoimunosnih bolesti; kao što je već spomenuto, prisutnost anti-CCP-a je specifičnija za RA. Primjerice, hepatitis C može biti povezan s artritisom sličnim RA klinički i RF je pozitivan, ipak, anti-CCP je negativan.
Neki pacijenti s kristalima induciranim artritisom mogu zadovoljiti dijagnostičke kriterije za RA, no ispitivanje sinovijalne tekućine trebalo bi raščistiti dijagnozu. Prisutnost kristala čini RA nevjerojatnim. Zahvaćanje zglobova i supkutani noduli mogu biti rezultat gihta, kolesterola i amiloidoze kao i RA; može biti potrebna aspiracija i biopsija nodula.
SLE se obično može razlikovati ako postoje kožne lezije na svjetlu izloženim dijelovima kože, gubitak kose, lezije oralne i nazalne sluznice, odsutnost erozija zglobova čak i u dugotrajnom artritisu, sinovijalnoj tekućini koja često ima manje od 2000 bijelih krvnih stanica po mikrolitru (predominantno mononuklearne stanice), antitijela na dvostruku uzvojnicu DNA, renalnoj bolesti, te niskoj serumskoj razini komplementa.
Za razliku od RA, deformiteti pri SLE se obično mogu smanjiti zbog nedostatka erozija i oštećenja hrskavice ili kosti. Artritis sličan RA može se također javiti u drugim reumatskim poremećajima (npr. poliarteritis, sistemna skleroza, dermatomiozitis ili polimiozitis) ili mogu postojati obilježja više od jedne bolesti, što ukazuje na sindrom preklapanja.
Sarkoidoza, Whippleova bolest, multicentrična retikulohistiocitoza i druge sistemne bolesti mogu zahvaćati zglobove. Akutna reumatska vrućica ima migratorni uzorak zahvaćanja zglobova i dokaze prethodne streptokokne infekcije.
Reaktivni artritis
Reaktivni artritis se može razlikovati po prethodnim gastrointestinalnim ili genitouretralnim simptomima; asimetrično zahvaćanje i bol na hvatištu Ahilove tetive, sakroilijačnim zglobovima i zglobovima nogu; konjunktivitis, iritis, bezbolni bukalni ulceri; balantitis circinata; keratoderma blennorhagicum na tabanima i drugdje.
Psorijatični artritis
Psorijatični artritis je obično asimetričan i obično nije udružen s RF, no diferencijacija može biti teška u odsutnosti lezija noktiju ili kože. Zahvaćanje distalnih intrafalangealnih zglobova i arthritis mutilans jako upućuju na dijagnozu, kao i prisutnost difuzno oteknutih prstiju (“kobasičasti” prsti). Ankilozirajući spondilitis može se razlikovati po zahvaćanju spinalnih i aksijalnih zglobova, odsutnosti supkutanih lezija i negativni RF.
Osteoartritis
Osteoartritis se može razlikovati po zahvaćenim zglobovima, odsutnosti reumatoidnih čvorića, sistemnim manifestacijama ili značajnim količinama RF te manje od 2000 bijelih krvnih stanica po mikrolitru sinovijalne tekućine. Osteoartritis ruku najtipičije zahvaća distalne interfalangealne zglobove, baze palaca i proksimalne interfalangealne zglobove. Reumatoidni artritis ne zahvaća distalne interfalangealne zglobove.
Liječenje
Dijagnoza reumatoidnog artritisa neizbježno uzrokuje zabrinutost i strah i pacijent zahtijeva puno objašnjavanja i podrške. Rano postavljanje dijagnoze s ranim upućivanjem reumatologu je najvažnija komponenta. Valja napomenuti da će uz pomoć lijekova većina pacijenata moći nastaviti više-manje normalan život unatoč artritisu; 25% se u potpunosti oporavi.
Najranije godine su često najteže, te ljude treba ohrabriti da ostanu na poslu tijekom ove faze ako je moguće. Planiranje je otežano nesigurnosti oko toga kada će bolest imati remisiju ili pogoršanje, kada i hoće li lijekovi raditi, te hoće li proizvesti nuspojave. Ljudi se nauče prilagoditi jako dobro, no za to je potrebno vrijeme i potpora.
Nema lijeka koji će izliječiti reumatoidni artritis, no dostupni su lijekovi koji sprečavaju pogoršanje bolesti. Simptomi se kontroliraju analgeticima i nesteroidnim antireumaticima. Studije sada podupiru uporabu lijekova koji modificiraju bolest (DMARD) u ranoj bolesti kako bi se spriječilo ireverzibilno oštećenje zbog upale zglobova, a lijekovi koji blokiraju TNF-α i IL-6 te uporaba ablacije B-stanica rituksimabom revulucionariziraju zbrinjavanje reumatoidnog artritisa.
Nesteroidni antireumatici (NSAID)
Većina pacijenata ne može se nositi s boli noću i ukočenošću bez nesteroidnih antireumatika. NSAID-ovi ne smanjuju podležeći upalni proces. Svi djeluju na put ciklooksigenaze. Individualni odgovor na nesteroidne antireumatike jako varira, stoga je poželjno isprobati nekoliko različitih lijekova kako bi se pronašao onaj koji osobi najviše odgovora. Svaki od tih lijekova pak treba davati najmanje tjedan dana. Racionalno je započeti s jeftinijim NSAID-ovima koji imaju manje nuspojava i s kojima ste bolje upoznati. Redovite doze su potrebne kako bi terapija bila učinkovita.
Ako su prisutne gastrointestinalne nuspojave i pacijent je stariji od 65 godina, nije loše dodati inhibitor protonske pumpe. Pripravci sa sporim otpuštanjem (npr. diklofenak sa sporim otpuštanjem 75 mg, nakon večere) obično funkcioniraju dobro i mogu se dati uz drugu terapiju ako je potrebno. Za dodatnu analgeziju po potrebi se može uzimati jednostavni analgetik (npr. paracetamol ili kombinacija kodeina ili dihidrokodeina i paracetamola). Mnogi pacijenti trebaju noćnu sedaciju.
Kortikosteroidi
Postoje studije koje ukazuju na to da rana uporaba kortikosteroida usporava tijek bolesti. Intraartikularne injekcije polukristaličnih steroida imaju moćan ali ponekad samo kratkotrajni učinak. Intramuskularne depo injekcije (40-120 mg depo metilprednizolona) pomažu kontrolirati teške egzacerbacije bolesti, no ne valja ih često koristiti. Uporaba oralnih kortikosteroida uzrokuje mnoge probleme. Oni su moćni u kontroliranju bolesti, no dugotrajno ih valja izbjegavati zbog neizbježnih nuspojava.
Antireumatici koji modificiraju bolest (DMARD-ovi)
Tradicionalni DMARD-ovi, koji uglavnom djeluju putem inhibicije citokina smanjuju upalu, sa smanjenjem upale zglobova, smanjenjem reaktanata akutne faze u plazmi i usporavanjem razvoja erozija zglobova i ireverzibilnog oštećenja. Njihov učinak nije brz i može biti samo djelomičan ili prolazan.
DMARD-ovi često imaju parcijalni učinak, postižući između 20 i 50% poboljšanja u ACR kriterijima za remisiju bolesti (jutranja ukočenost traje manje od 15 min, nema umora, boli zglobova, oteknuća mekih tkiva; sedimentacija eritrocita manja od 30 u žena i manja od 20 u muškaraca). Lijekovi koji blokiraju TNF-α i rituksimab postižu gotovo 70%-tno poboljšanje u oko 20% pacijenata i djeluju brže. Sulfasalazin, metotreksat, leflunomid, TNF-α blokatori, ciklosporin i rituksimab svi pokazuju smanjenje brzine progresije oštećenja zglobova u ranoj i kasnoj bolesti.
Općenito gledano, DMARD-ovi se upotrebljavaju nakon simptomatskog liječenja. Ipak, pacijenti pozitivni na reumatoidni faktor i anti-CCP s ustrajalim oteknućem zglobova imaju lošu prognozu i trebali bi se rano liječiti DMARD-ovima – po mogućnosti prije pojave erozija na RTG-u na rukama i stopalima.
Studije na ranim slučajevima RA upućiju da intervencija DMARD-ovima 6 tjedana do 6 mjeseci od početka bolesti poboljšava ishod. Uporaba kombinacija triju ili četiriju lijekova (steroidi, metotreksat, sulfasalazin i hidroksiklorokin) u ranom RA, sa smanjenjem broja lijekova kada se remisija postigne, nije široko prihvaćena i efikasnost takve terapije treba tek dokazati. Efikasno liječenje DMARD-ovima smanjuje kardiovaskularni rizik u pacijenata s RA.
Ne bi se trebalo pretjerano liječiti ljude koji neće razviti erozije. Većina prognostičkih procjena u ranoj bolesti su samo 80% točne za rizik nastanka erozija i posljedični invaliditet, te procjena kliničara ostaje najvažnija karika u zbrinjavanju reumatoidnog artritisa.
Sulfasalazin
Sulfasalazin je kombinacija sulfapiridina i 5-aminosalicilne kiseline, gdje je sulfapiridin vjerojatno aktivni sastojak. Dobro se tolerira i za većinu je DMARD prvog izbora, osobito u mlađih pacijenata i žena koje planiraju trudnoću. Stvara odgovor u oko pola pacijenata u prvih 3-6 mjeseci. Ozbiljne nuspojave su rijetke, uglavnom leukopenija i trombocitopenija.
Metotreksat
Metotreksat je prema mnogima prva opcija. Strogo je kontraindiciran u trudnoći. Začeće stoga treba odgoditi bar 3-6 mjeseci nakon uzimanja metotreksata za oba partnera. Daje se u početnoj tjednoj dozi 2.5-7.5 mg oralno, što se povećava do 15-25 mg ako je potrebno. Dobro se tolerira i ova terapija se može koristiti rano u bolesti. Mučnina ili slaba apsorpcija mogu ograničiti njegovu učinkovitost.
Može se davati samostalno supkutanom injekcijom. Uz metotreksat valja davati folnu kiselinu kako bi se ograničile nuspojave, iako to malo može smanjiti učinkovitost. Valja pratiti kompletnu krvnu sliku u testove funkcije jetre. Metotreksat obično djeluje unutar 1-2 mjseca. Najveći broj pacijenata ostaje na metotreksatu što ukazuje na to da je ovo učinkovita terapija s relativno malo nuspojava.
Leflunomid
Leflunomid je DMARD koji svoje imunomodulacijske učinke postiže sprečavajući proizvodnju pirimidina u proliferirajućim limfocitima putem blokade enzima dihidroorotat dehidrogenaze. Većina stanica može zaobići ovu blokadu, no T stanice ne mogu – stoga ima specifični učinak na blokiranje klonalne ekspanzije T stanica usporavanjem progresije kroz faze G i S1. Dobro se absorbira kada se uzima oralno. Ima dugačko poluvrijeme raspada, 4-28 dana. Obično se upotrebljava bolus doza od 100 mg kroz 1-3 dana, a zatim 20 mg (10 mg ako je proljev problem).
Glavne nuspojave su proljev, mučnina, alopecija i osip. Proljev se smanjuje s vremenom. Nadziranje kompletne krvne slike je obvezno. Početak djelovanja leflunomida je 4 tjedna, za razliku od metotreksata koji ima 6 tjedana. Inicijalni odgovor je sličan onome sulfasalazina no napredovanje se nastavlja i bolje se održava nakon 2 godine.
Leflunomid funkcionira u nekih pacijenata koji ne odgovaraju na metotreksat, ili se može dati s metotreksatom kako bi se poboljšao odgovor. Što se planiranja trudnoće tiče, valja čekati 2 godine nakon uzimanja leflunomida za začeće kod žena, 3 mjeseca kod muškaraca, tako da ga je najbolje izbjegavati u žena koje planiraju obitelj.
Biološka terapija
Dostupnost lijekova koji blokiraju TNF-α značajno je promijenila tradicionalnu uporabu DMARD-ova. Zbog svoje cijene, upotrebljavaju se onda kada su bar dva DMARD-a (obično sulfasalazin i metotreksat) isprobana.
Infliksimab
Infliksimab je kimeričko monoklonsko antitijelo protiv TNF-α, daje se intravenski i propisuje zajedno s metotreksatom kako bi se spriječio gubitak efikasnosti zbog proizvodnje antitijela. Adalimumab je u potpunosti humanizirano monoklonsko antitijelo protiv TNF-α i daje se također skupa s metotreksatom.
Ovi lijekovi usporavaju ili zaustavljaju stvaranje erozija u do 70% pacijenata. Pacijenti često prijavljuju da im se malaksalost i umor poboljšavaju na način koji se ne viđa s drugim DMARD-ovima. Postoji 50%-tna incidencija sekundarnog zatajenja s infliksimabom u prvoj godini, manje sa adalimumabom i još jednim TNF-α blokatorom, etanerceptom. Tada je promjena na drugi anti-TNF lijek opravdana i opet se postiže kontrola bolesti.
Mali dio pacijenata koji uzimaju biološku terapiju mogu postati ANA pozitivni i razviti reverzibilni sindrom sličan lupusu, leukocitoklastični vaskulitis ili intersticijsku plućnu bolest. Reaktivacija stare tuberkuloze može se također javiti (stoga je prije liječenja potrebno napraviti RTG prsa ili kvantiferonski test) te tuberkulozu valja liječiti prije početka terapije. Postoji povećani rizik infekcija koji zahtijeva pobliže praćenje.
Biološka terapija ekstremno je skupa u usporedbi s klasičnim DMARD-ovima, no može smanjiti cijenu liječenja dugoročno smanjujući invaliditet i potrebu za hospitalizacijom.
Rituksimab
Rituksimab je kimeričko monoklonsko antitijelo koje uzrokuje lizu CD-20 pozitivnih B stanica. CD-20 je površinski fosfoproteinski antigen i njegova ekspresija ograničena je na pre-B i zrele B stanice, no nije prisutan na matičnim stanicama te se gubi prije diferencijacije u plazma stanice. Rituksimab stvara značajno poboljšanje u na reumatoidni faktor pozitivnom reumatoidnom artritisu na 8 mjeseci do nekoliko godina kada se upotrebljava sam ili u kombinaciji s kortikosteroidima i/ili metotreksatom.
To je povezano s šest do devetmjesečnom B staničnom limfopenijom s malim promjenama u cirkulirajućim imunoglobulinima. Ponovna aktivacija bolesti je povezana s vraćanjem broja perifernih limfocita i povišenom razinom CRP-a. Rituksimab se može ponovno upotrijeviti ako se bolest aktivira. Ponavljane terapje tijekom 5 godina su prihvatljive i dobro se toleriraju te oko 80% RF pozitivnih pacijenata odgovara, a 50-60% ih pokazuje dugotrajnu kontrolu bolesti. Stoga ovim lijekom valja pokušati u pacijenata koji nisu odgovorili na anti-TNF terapiju.
Rjeđe upotrebljavani lijekovi
Hidroksiklorokin je antimalarik koji se u blagoj bolesti može upotrijebiti kao dodatak drugim DMARD-ovima. Najozbiljnija nuspojava je retinopatija, no rijetka je prije bar 6 godina liječenja.
Azatioprin u maksimalnoj dozi od 2.5 mg/kg tjelesne mase i ciklofosfamdid 1-2 mg0kg tjelesne mase su upotrebljavani obično kad drugi DMARD-ovi nisu bili učinkoviti. Često se upotrebljavaju s teškim ekstraartikularnim manifestacijama, osobito s vaskulitisom. Postoji visoki rizik neutropenije i moguće toksičnosti jetre u pacijenata koji su genetički deficijentni za enzim tiopurin metiltransferazu.
Ciklosporin 2.5-4 mg/kg se upotrebljava za aktivni reumatoidni artritis kada je konvencionalna terapija bila neučinkovita. Nuspojave uključuju podizanje razine kreatinina i hipertenziju.
Prognoza
Reumatoidni artritis smanjuje očekivanu životnu dob 3 do 7 godina, gdje su glavni krivci za smrt bolesti srca, infekcije i gastrointestinalno krvarenje; liječenje, maligne bolesti kao i podležeća bolesti mogu također biti odgovorni.
Bar 10% pacijenata eventualno imaju trajni invaliditet unatoč punom liječenju. Ljudi bijele rase i žene imaju goru prognozu, kao i pacijenti sa supkutanim nodulima, većom dobi pri početku bolesti, upalom više od 20 zgloboa, ranim erozijama, pušenjem, višom sedimentacijom eritrocita i višim razinama reumatoidnog faktora ili anti-CCP-a.
Sredstva za otklanjanje bolova
Uzimajte suplemente glukozamina i hidroitin -sulfata da bi ste smanjili bol i usporili gubitak hrskavice.Dokazi nagovestavaju da ova kombinacija moze da bude efikasna za osobe sa blagim i umereno teskim artristisom. Pratite upustva za dokazivanje na etiketi i istrajte: moze da bude potrebno da prodje mesec ili vise dana pre nego sto pocnete da osecate korisne efekte.
Uzimajte polovinu kafene kasike djumbira u prahu ili do 35 gr (oko 6 kafenih kasika) svezeg djumbira na dan. Istrazivanja pokazuju da koren djumbira pomaze da se ublaze bolovi kod artritisa , verovatno zbog njegove sposobnosti da poveca cirkulaciju krvi , sto odstranjuje zapaljenjska jedinjenja iz bolnih zglobova.
Uzimajte dve doze od 400 mg SAM_a ( S-adenozilmetionina) na dan. Dokazanao je da je dodavanje SAM_a , hemikaliije koja se nalazi u svim celijama organizma , pomaze u ublazenju bolova kod artritisa povecavajuci nivo proteoglikana u krvi – molekula koji izgleda imaju kljucnu ulogu u ocuvanju hrskavice pomazuci da ostane „naduvana“ i dobro oksigenisana.
Ako dobijete dobre rezultate sa 800 mg na dan , smanjite dozu posle dve nedelje na 400 mg na dan. SAM ima nekoliko pratecih efekata , iako moze da izazove lose varenje i mucninu . Bezopasan je ako se uzima sa vecinom lekova koji se izdaju na recept i onima koji se kupuju , ali ako uzimate lekove koji su vam prepisani za bipolarni poremecej ( manicnu depresiju ) ili Parkisonovu bolest , trebalo bi da konsultujete svog lekara pre uzimanja suplemenata SAM_a.
Potrazite toplo olaksanje i hladnu ugodnost
Primena toplote na bolnom zglobu moze da obezbedi znacajno olaksanje. Kao izvore toplote mozete koristiti elektricnu cebad i grejace za ruke , jastucice koji zagrevaju ili tople obloge. Grejte bolni zglob tokom 20 minuta. Jednostavno kupanje toplom vodom takodje moze da bude umirujuce.
Hladni tretmani mogu dobro da deluju kada su zglobovi upaljeni. Uvijte kocke leda u veci peskir za lice i drzite preko bolnog zgloba. Umesto toga mozete koristiti vrecu smrznutog graska.
Prirodni način za smanjivanje simptoma bolesti
Recept 1. Bol u kostima
Uzeti po tri supene kašike sitno iseckanog crnog luka, korena rena (naribanog) i svežeg kupusa (naribanog). Sve pomešati i preliti sa sa 100ml ulja. Lagano propržiti na vatri. Ohladiti i dobijenu, izgnječiti i dobijenu kašu staviti na lanenu krpu i priviti na obolelu kost. Oblog se drži cele noći. Posle skidanja obloga, mesto gde ste držali oblog (obolelo mesto) oprati mlakom vodom, a zatim trljati 10 minuta vinskim sirćetom. Bol u kostima treba proći nakon 3-4 tretmana (noći).
Recept 2. Čaj protiv reume
Pomešati po dve supene kašike sitno iseckane kore vrbe, orahovog lista, ploda kleke i hajdečke trave. Dobijenu smešu bilja preliti sa 1400ml ključale vode. Poklopiti i ostaviti da odstoji dva sata. Procediti i piti u toku dana po 200 ml pre doručka, ručka i večere.
Recept 3. Rastvor za masažu obolelih od reume
Pomešati po 50 g sitno iseckanog ruzmarina i kantariona. Dobijenu smešu bilja sipati u staklenu flašu od jednog litra. Flašu napuniti sa domaćom komovom rakijom, ili 70% etanolom. Flašu držati na toplom (toploj sobi ili na sunčanom prozoru) 20 dana. Flašu u toku dana nekoliko puta promućkati. Nakon 20 dana ekstrakcije, flašu procediti i dobijenu tečnost koristiti za masažu obolelih delova tela. Obolela mesta se masiraju najviše 30 minuta, dok koža upija tečnost ili dok se ne oseti peckanje.
Izvori:
- Aletaha D, Neogi T, Silman A, Funovits J, Felson D, et al. 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria: An American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism Collaborative Initiative. Arthritis Rheum 2010;62:2569-81
- Davidson’s Principles and Practice of Medicine, 21st. edition with student consult online access; Nicki R. Colledge, BSc, FRCP(Ed), Brian R.Walker, BSc, MD, FRCP(Ed) and Stuart H. Ralston, MD, FRCP, FMedSci, FRSE
- Vrhovac B. i sur. (ured.): Interna medicina, IV promijenjeno i dopunjeno izdanje, Naklada Ljevak d.o.o., Zagreb 2008
- Gibofsky A. Overview of epidemiology, pathophysiology, and diagnosis of rheumatoid arthritis.Am J Manag Care. 2012 Dec;18(13 Suppl):S295-302.
- Izabela Korczowska. Rheumatoid arthritis susceptibility genes: An overview. World J Orthop. Sep 18, 2014; 5(4): 544–549.
- Song Li, Yangsheng Yu, Yinshi Yue, Zhixin Zhang, and Kaihong Su. Microbial Infection and Rheumatoid Arthritis. J Clin Cell Immunol. Dec 2013; 4(6): 174
