Mikrocelularni karcinom pluća

Mikrocelularni karcinom pluća (lat. carcinoma microcellulare) smatra se različitim od ostalih, ne mikroclularnog karcinoma pluća zbog svojih kliničkih i bioloških karakteristika.

Mikrocelularni karcinom pluća pluća ima agresivno ponašanje s brzim rastom, ranim širenjem na udaljena mjesta, posebnu osjetljivost na hemoterapiju i radioterapiju, te čestu povezanost sa specifičnim paraneoplastičnim sindromima – zato što stanice Mikrocelularnog karcinoma pluća sadrže neurosekretorne granule (vezikule koje sadrže neuroendokrine hormone).

Kirurško zbrinjavanje obično ne igra važnu ulogu u liječenju, osim u vrlo rijetkim situacijama. Po ukupnoj incidenciji, treći su najučestaliji histološki tipovi karcinoma pluća, iza adenokarcinoma i karcinoma skvamoznih stanica.

Epidemiologija

Karcinom pluća druga je najčešća maligna bolest u obaju spolova (prvi je rak prostate u muškaraca i karcinom dojke u žena). Više žena godišnje umire od raka pluća nego od raka dojke.

Epidemiologija mikrocelularnog karcinoma pluća nije se mijenjala tijekom posljednjih nekoliko godina. Incidencija je iznosila oko 20-25% novodijagnosticiranih svih rakova pluća u prošlosti. Sada iznosi oko 15%.

Globalno gledano, karcinom pluća najčešća je maligna bolest u muškaraca, a peti najčešći rak u žena. Prema WHO statistici, nešto više od milijun novih slučajeva se dijagnosticira godišnje u svijetu. To je manji broj od očekivanog, što je vjerojatno rezultat nedostatka dijagnoze ili neprijavljivanja dijagnoze u zemljama u razvoju. Odvojena statistika za mikrocelularni karcinom nije dostupna.

Vjerojatnost razvoja karcinoma pluća u muškaraca i žena u različitim dobnim skupinama kreće se približno ovako:

0-39 godina: muškarci 0.03%, žene 0.03%;
40-59 godina: muškarci 0.95%, žene 0.79%;
60-69 godina: muškarci 2.35%, žene 1.75%;
preko 70 godina: muškarci 6.71%, žene 4.83%;
ukupno od rođenja do smrti: muškarci 7.73%, žene 6.31%.

Kao i s drugim histopatološkim oblicima raka pluća, većina sitnostaničnih rakova pluća javlja se u dobnoj skupini od 35 do 75 godina, a vrhunac incidencija je u osoba od 55-65 godina.

Etiologija mikrocelularni karcinom pluća

Pušenje, rudarstvo (urana) i izlaganje radonu povezani su s povećanim rizikom nastanka mikrocelularnog raka pluća.

Pušenje je predominantni uzročnik mikrocelularnog raka pluća (ali i ne-mikrocelularnih oblika). Od svih histoloških podtipova raka pluća, mikrocelularni i skvamozni karcinom imaju najjaču korelaciju s duhanom. Oko 98% pacijenata sa mikrocelularnim rakom pluća ima povijest pušenja.

Svi tipovi raka pluća učestalije se pojavljuju u rudara urana, no mikrocelularni je oblik najčešći. Incidencija se još više povećava ako te osobe istovremeno puše.

Izlaganje radonu, inertnom plinu koji se razvija pri raspadu uranijuma, također je prijavljeno kao uzročnik mikroclularnog raka pluća.

Patofiziologija

Mikrocelularni carcinoma pluća („oat cell carcinomas“) obično nastaju na peribronhalnim lokacijama i infiltriraju bronhalnu submukozu. Metastaze se javljaju rano u tijeku bolesti, s čestim širenjem u medijastinalne limfne čvorove, jetru, kosti, nadbubrežne žlijezde i mozak.

Uz to, stvaranje različitih peptida vodi do različitog raspona paraneoplastičnih sindroma; najčešći je sindrom neprikladnog lučenja antidiuretskog hormona (SIADH) i sindrom stvaranja ektopičnog adrenokortikotropnog homona (ACTH). Uz to, autoimunosni fenomeni mogu voditi do različitih neuroloških sindroma poput Lambert-Eatonova sindroma.

Nedavne studije identificirale su aktivaciju onkogena i inaktivaciju tumor supresorskih gena u mikrocelularnom raku pluća. Nije poznato koliko su ove promjene bitne u razvoju mikrocelularnog raka pluća. Najčešće pri tome spominjani geni su onkogeni myc obitelji, no uloga amplifikacije myc obitelji onkogena zahtjeva daljnje istraživanje. Također, mutacije retinoblastomskog (RB) tumorsupresorskog gena proneđane su u skoro 60% slučajeva sitnostaničnih karcinoma pluća, kao i mutacije p53 tumorsupresorskog gena, no njihova precizna uloga nije poznata.

Znakovi i simptomi

Pacijenti sa mikrocelularnim rakom pluća često imaju simptome poput dispneje, kroničnog kašlja s brzim pogoršanjem simptoma, bol u kostima, gubitak težine, umor, ili čak napadi ako pacijent ima metastaze na mozgu. Manje od 5% pacijenata ima mali asimptomatični primarn tumor pri prezentaciji.

Bolest se tipično prezentira s relativno kratkim trajanjem simptoma, obično 8.12 tjedana prije prezentacije. Simptomi mogu biti rezultat lokalnog rasta tumora, intratorakalnog širenja, udaljenog širenja i/ili paraneoplastičnih sindroma. Konstitucijski simptomi uključuju umor, anoreksiju i gubitak težine.

Pošto su mikrocelularni karcinomi pluća obično centralno locirani, mogu uzrokovati iritaciju ili opstrukciju obaju većih dišnih putova. Česti simptomi koji su rezultat toga su kašalj, dispneja i hemoptiza. Karcinom skvamoznih stanica također se prezentira kao centralna lezija i nekad kao kavitirana lezija.

Tumor može izgledati kao zadebljanje sluznice ili tumorska masa koja prstenasto obuhvaća cijeli bronh. Na prerezu je tumor sivkastobijel, dijelom nekrotičan i prožet krvlju. Mikroskopski, tumor se sastoji od sitnih ovalnih stanica s hiperkromnim jezgrama i vrlo oskudnim citoplazmama. Stanice mogu izgledati poput zrna zobi (engl. oat-cell carcinoma).

Mitoze su u ovim tumorima brojne, a nekroze česta pojava. Tumorske stanice tvore velike solidne nakupine. Elektronskomikroskopski, u stanicama se nalaze neuroendokrina zrnca.

Pacijenti daju kratku povijest simptoma s nedavnim početkom i brzim pogoršanjem. Brzi rast tumora može voditi do opstrukcije većih dišnih puteva, s distalnim kolapsom i posljedičnim postopstruktivnim pneumonitisom. Vrućica može biti rezultat infekcija distalno od mjesta opstrukcije ili samog tumora.

Mikrocelularni karcinomi pluća brzo rastu i metastaziraju u medijastinalne limfne čvorove relativno rano tijekom bolesti. Pri prezentaciji, pacijenti mogu imati veliki intratorakalni tumor, te razlikovanje primarnog tumora od metastaza u limfne čvorove može biti nemoguće. Pritisak na medijastinalne strukture može uzrokovati razne simptome.

Simptomi zbog intratorakalnog širenja mogu biti sljedeći:

opstrukcija gornje šuplje vene,
promuklost (npr. zbog pareze n.laryngeusa recurrensa),
pareza n.frenicusa,
disfagija (npr. kompresija jednjaka),
stridor (npr. kompresija glavnog bronha trahee).

Mikrocelularni karcinom pluća uzrokuje opstrukciju gornje šuplje vene češće nego nesitnostanični karcinomi, s rezultantnim sindromom gornje šuplje vene (oticanje lica i gornjih udova). Kompresija freničnog živca uzrokuje paralizi ipsilateralne hemidijafragme, što pridonosi respiratornim simptomima.

Metastaze

Česta mjesta metastaza uključuju mozak, kosti, jetru, nadbubrežne žlijezde i koštanu srž. Simptomi ovise o mjestu na koje se rak širi. Neurološka disfunkcija može se javiti s moždanim i metastazama u kralježničnu moždinu.

Pacijenti sa simptomatskim moždanim metastazama mogu imati povišen intrakranijalni tlak sekundarno lezijama, kao i okolni moždani edem. Te osobe mogu iskusiti glavobolju (obično goru rano ujutro), zamagljenje vida, fotofobiju, mučninu, povrćanje, i razne lokalizirane simptome, poput slabosti ekstremiteta.

Važno je rano prepoznati vertebralne i paraspinalne metastaze zbog toga što, ako se ne prepoznaju rano, mogu potencijalno voditi do trajnog gubitka neuroloških funkcija. To je onkološko hitno stanje. Inicijalni je simptom obično bol u leđima, sa ili bez neurološke disfunkcije.

Glavni cilj je ustanoviti dijagnozu rano, prije neurološke disfunkcije. Jednog maka je prisutna, neurološka disfunkcija može napredovati vrlo brzo (unutar nekoliko sati) i uzrokovati kvadriplegiju ili paraplegiju, ovisno o lokaciji.

Drugi simptomi zbog udaljenih metastaza mogu uzrokovati bol u kostima zbog metastaza u kosti, i abdominalnu/bol u gornjim kvadrantima kao rezultat jetrenih metastaza.

Paraneoplastični sindromi su rijetki poremećaji pokrenuti zbog promijenjenog imunosnog odgovora na neoplazmu. U tablici su prikazani neki paraneoplastični sindromi koji zahvaćaju endokrini i neurološki sustav.

Pregledi

Nalazi na fizikalnom pregledu ovise o količini lokalnog širenja i udaljenog širenja, te zahvaćenom organskom sustavu. Pacijenti obično iskuse dispneju, stoga fizikalni pregled može otkriti uporabu akcesornih mišića respiracije (skalenskih, interkostalnih).

Uz to, prirodom centralne lokacije tumora, pacijenti mogu razviti distalne atelektazije i postopstruktivnu preumoniju. S pleuralnom efuzijom, pregled otkriva muklinu na perkusiji i odsutnost zvukova disanja na strani efuzije.

Perikardijalne efuzije mogu biti asimptomatične kada su male, ili mogu rezultirati tamponadom ako su velike ili se akumuliraju tijekom kratkog perioda. Pacijenti obično imaju dispneju i njihovi srčani zvukovi mogu biti udaljeni na auskultalciji. Jugularne venske pulzacije su povišene; paradoksalno, povećavaju se s inspiracijom. Pulsus paradoxus klasični je znak perikardijalne tamponade. Tamponada je hitno stanje i zahtjeva hitnu dekompresiju perikarda.

Pregled ekstremiteta može otkriti batićaste prste, cijanozu ili edem. U prisutnosti opstrukcije gornje šuplje vene, desna ruka je obično edematozna.

Simtpomi moždane metastaze

Pacijenti sa mikrocelularnim karcinomom pluća mogu imati asimptomatične moždane metastaze u 5-10% slučajeva. Pacijenti sa simptomatičnim moždanim metastazama mogu imati povišeni intrakranijalni talk s pratećim moždanim edemom, no fizikalni nalazi ovise o mjestu moždane lezije. Valja izvesti fundoskopiju za podragu za znakovima povišenog intrakranijalnog tlaka, i izvesti detaljan neurološki pregled, uključujući evaluaciju cerebelarne funkcije, koordinacije i stava.

Jetra je često mjesto širenja sitnostaničnog karcinoma pluća na gastrointestinalni sustav, te se na fizikalnom pregledu može naći ikterus (sekundarno blokadi bilijarnog odtoka metastazom) ili hepatomegalija. Ipak, većina pacijenata nema nikakve specifične nalaze vezane uz GI trakt.

Pregled limfnih čvorova valja izvesti posebno oprezno. Trenutno, povećani ipsilateralni supraklavikularni limfni čvorovi uključeni su u dijagnozu ograničenog stadija, no povećani aksilarni limfni čvorovi znače dijagnozu bolesti ekstenzivnijeg stadija.

Liječenje

Mirkocelularni se rak pluća razlikuje od drugih tipova raka pluća brzim rastom i sklonosti ranoj diseminaciju. Zbrinjavanje ograničenog stadija sitnostaničnog raka pluća uključuje kombinacijsku terapiju, obično kemostatikom koji sadrži platinu, te torakalnu radijacijsku terapiju.

Ako pacijent postigne kompletnu remisiju, valja ponuditi profilaktičko kranijalno zračenje. Kirurški pristup igra malu, ako i nikakvu uogu u zbrinjavanju ovog tipa raka, osim u malom postotku slučajeva gdje se rak otkrije vrlo rano te je tada ograničen na plućni parenhim, slučajno se resecira tijekom operacije zbog solitarne mase.

Pacijenti s bolesti u ograničenom stadiju s očitim kliničkim stadijem T1/T2, N0 trebaju mediastinoskopiju. Ako je on a negativna, mogu obaviti kiruršku resekciju s lobektomijom, širokom resekcijom ili pneumoektomiju skupa s otklanjanjem medijastinalnih limfnih čvorova.

Zbrinjavanje moždanih metastaza uključuje visoke doze kortikosteroida i hitnu radioterapiju. Pacijenti kod kojih se sumnja na kompresiju kralježnične moždine trebaju primiti dozu intravenoznih kortikosteroida čak prije slanja na MRI. Tipična je doza 10 mg deksametazona IV, nakon koje slijedi 4-6 mg IV/PO svakih 6 sati.

Ako je poznat etiološki uzročnik kompresije kralježnične moždine (npr. prethodna dijagnoza mikrocelularnog raka), definitivno zbrinjavanje je radioterapija i/ili neurokiruška dekompresija, koju valja započeti bez odgađanja.

S obzirom na to da su gubitak težine i fizička aktivnost bitni prognostički faktori, valja uvesti kvalitetnu prehranu i poticati na fizičku aktivnosti.

Prognoza

Približno 65-70% pacijenata sa mikrocelularnim karcinomom pluća ima diseminiranu ili ekstenzivnu bolest pri prezentaciji. Mikrocleularni karcinom pluća u ekstenzivnom stadiju nije izlječiv, te srednje preživljenje iznosi oko 6 tjedana. Pacijenti koji imaju lokaliziranu bolest imaju srednje preživljenje oko 12 tjedana. Ove brojke odnose se na neliječene pacijente.

Za one koji se liječe multiplom hemoterapijom i ostalim prikladnim terapijama prognoze su sljedeće:

za ograničenu bolest 20 mjeseci, s dvogodišnjim preživljenjem 45% i petogodišnjim preživljenjem 20%,
za ekstenzivnu bolest, 12 mjeseci (što je poboljšanje, primjerice, 1973. godine dvogodišnje preživljenje je iznosilo samo 1.5%, a 2000. godine 4.6%).

Indikatori loše prognoze su relapsirajuća bolest, gubitak težine i status performanci. Pacijenti koji su budni manje od 50% svojih normalnih budnih sati, te oni s gubitkom težine većom od 10% tijekom 6 mjeseci imaju goru prognozu.